骨重建失衡导致骨质疏松发生的作用机制及其药(5)

特立帕肽刺激骨多细胞单位的生成，引起骨皮质和骨小梁上吸收孔洞增多。当孔洞数量增加到一定程度后会在皮质和髓腔连接位置形成交联互通的多孔孔道，然而这些孔道的增多并不会影响骨质的力学性能[46]。相反，孔洞的形成为新生骨单元腾出生长空间，新生骨单元的体积也会相应增大，而这与抗吸收治疗对新生骨单元的效果是相反的。应用特立帕肽后，骨单元体积和数量将明显增加而骨间质体积则会相应减少，这种改变利于骨质力学性能的优化，因为骨质微损伤常在骨间质处发生并传播，而骨单元的黏合线和中央管的存在则会削减骨破坏的传播过程[47-48]。

在数项临床随机双盲实验中，特立帕肽治疗后可使椎体骨折发生率下降60%-70%，使非椎体骨折风险下降50%[49-50]。而特立帕肽对于髋部骨折的预防效果目前仍缺乏有力的临床研究证据。停止特立帕肽治疗后会造成骨质流失情况，因此在停止特立帕肽治疗后应适时开始破骨抑制治疗以防止此情况发生。而至于这种停药后骨质流失的机制目前尚不清楚[51-52]。

阿巴洛肽属于甲状旁腺素相关蛋白类似物，具有和甲状旁腺素等效的生理作用，可用于骨质疏松疾病的治疗[53]。药理学和遗传学研究表明阿巴洛肽可以通过促进成骨细胞前体细胞分化并抑制成熟成骨细胞凋亡以发挥骨形成的功能[54-56]。在体外研究中，阿巴洛肽与特立帕肽对甲状旁腺素受体1的激活效果相当，目前有少量的临床研究和动物实验对这二者的效果防治骨质疏松疗效进行对比[42，57]。

在一项临床研究中，MILLER等[58]对比了每日摄入80 μg阿巴洛肽和20 μg特立帕肽对于绝经期后妇女骨质疏松的治疗效果，结果表明使用阿巴洛肽可以更有效减少骨折发生风险。但在治疗开始的最初几周内，特立帕肽治疗组和安慰剂组治疗后发生骨折的概率为阿巴洛肽组的2倍，考虑这些骨折可能与有无药物干预无关。而当给药6-12个月和12-18个月期间，阿巴洛肽组中骨折数量亦明显低于特立帕肽治疗组和安慰剂组，这说明阿巴洛肽具有更好的早期预防骨质疏松性骨折的效果。

阿巴洛肽对高龄卵巢切除母鼠的骨吸收抑制效果明显优于特立帕肽。在另一项剂量-反应研究中，对卵巢切除的食蟹猴使用阿巴帕拉肽治疗16个月后，新生骨量和骨强度均有增加，但骨吸收并没有明显改变。但此研究中并不涉及特立帕肽，缺乏2种药物的疗效对比[59]。

作为成骨诱导药物，特立帕肽、阿巴洛肽等甲状旁腺素类似物单用使用治疗骨质疏松时，会明显增加骨代谢速率，而当代谢速率过快则会导致骨质，特别是皮质骨中的吸收孔洞增加，引起骨强度的一过性降低[60-61]。而降钙素则对早期破骨作用具有急性抑制作用，WASHIMI等[62]发现联用甲状旁腺素类似物和降钙素可以有效增加去卵巢大鼠股骨厚度骨小梁厚度和骨质强度，抑制了单用甲状旁腺素类似物造成的一过性骨缺失。

(2)抗硬化素抗体：目前研究发现，WNT经典信号通路与骨形成具有紧密关联：WNT通路激活后导致糖原核酶激酶3β失活，使β-连环蛋白在胞浆中蓄积，并转移至细胞核内促进成骨相关基因转录，诱导新骨生成。硬化素由骨细胞分泌，可通过抑制WNT通路起到抑制骨形成的作用[63]。硬化素基因敲除小鼠的骨量明显增加，而硬化素过表达的小鼠则发展为骨质疏松症[64]。

就此，可考虑通过减少硬化素表达或抑制其作用效果以激活WNT通路，起到改善骨质疏松的疗效。抗硬化素抗体进行治疗时有数个靶点可进行作用：抑制糖原核酶激酶3β、抑制Frizzled相关蛋白等胞外抑制剂、抑制DKK1的失活等[65-66]。在早期研究中，对去卵巢大鼠进行抗硬化素抗体单次注射后，即可刺激骨密度增加，并促进骨量生成。而在一项猕猴实验中发现，抗硬化素抗体治疗后，可显著增加骨质内表面的新骨生成量，并一定程度减少骨表面发生的骨吸收[67]。

Romosozumab是一种已经通过FDA批准上市的抗硬化素单克隆抗体类药物，获批适应证为骨折高危老年男性及绝经后骨质疏松症。Ⅰ期研究中发现Romosozumab可有效增加骨形成标志物Ⅰ型原胶原氨基端肽表达，而降低骨吸收标志物Ⅰ型胶原羧基端肽浓度[68]。在历时12个月的预临床试验Ⅱ期研究中，410例绝经后骨质疏松患者骨密度得到明显快速的提升[69]。Ⅲ期临床试验对7 180 例绝经后骨质疏松患者进行Romosozumab治疗，发现其可有效降低椎体骨折发生风险(73%)和非椎体骨折发生风险(24%)[70]。

3 讨论 Discussion

随着社会老龄化加重，骨折的发病率日渐增加，带来了巨大的社会和经济负担，而如何选择合适的骨质疏松防治方法、及各种治疗方式的治疗效果及预后评估亦是重大挑战。骨重建失衡被认为是导致骨质疏松的核心机制，即骨形成-吸收平衡被打破，吸收骨量大于形成骨量，使得骨量减少。在实际临床工作中，由于骨吸收和平衡发生的时期和位置是不一致的，通常会造成对于骨质疏松的错误诊断。ANDREASEN等[71]发现绝经期骨重建过程中新生的骨单元通常围绕中心管重叠生长，且常伴随不规则的孔洞形成。这些孔洞的存在可能会导致应力集中，使骨单位损坏[72-73]。此外，骨重建失衡导致的骨质微结构破坏与骨密度数值可能不成比例。例如皮质骨孔隙率升高及松质骨密度下降后，骨的抗扭强度急剧下降，但这与损失的骨量与骨密度改变严重不符。骨质强度与骨量不相符的现象使得患者对于自身骨质疏松情况的错误判断，并增加了发生骨折的危险[74]。妇女绝经期后的骨量相对较高，骨密度虽然可能低于平均值，但从诊断角度判断也不属于骨质疏松范畴，使得抗骨质疏松治疗没有及时开展。但这些人群存在较高的骨折风险，有60%-70%的女性骨质疏松骨折患者仅表现有骨密度轻微降低、甚至骨密度正常，但病理检查提示骨质已存在明显的微结构破坏[75-76]。

文章来源：《力学季刊》 网址: http://www.lxjkzz.cn/qikandaodu/2021/0208/335.html