骨重建失衡导致骨质疏松发生的作用机制及其药(4)

破骨抑制药物如双膦酸盐等，只能通过减少骨多细胞单位数量而减慢骨重建速度，但并不能完全阻止骨质破坏的进行。破骨抑制治疗下剩余的骨多细胞单位仍可发挥骨重建作用，对骨质造成持续性破坏。双膦酸盐药物在作用于骨时，仅与骨质表面紧密结合而并不与深部骨质进行作用，且皮质骨中的药物浓度明显低于松质骨。因此，即使给予了双膦酸盐药物治疗，在药物未发挥作用的深层皮质骨中骨重建失衡仍然存在。由于少量的破骨细胞在皮质内和皮质下发挥骨质吸收作用，使得皮质骨量减低、皮质骨中孔隙率增加和皮质骨厚度变薄[32-33]。

由于重建抑制，接受破骨抑制治疗后骨组织中不再进行骨重建，而开始了缓慢的二次矿化过程。因此，双膦酸盐药物的实际治理效果可能是提高骨质的矿化程度而减少了总体骨量，因此提高了骨质的脆性并增高了骨折的风险。地舒单抗作为RANKL抑制药物，在摄入后可广泛分布于皮质骨和松质骨中，且对比双膦酸盐对骨多细胞单位的抑制效果更强。地舒单抗同样会增加骨质的矿化程度，但与双膦酸盐治疗相比，地舒单抗对骨重建的激活作用较弱，不会造成显著的骨量减少[34]。

在进行破骨抑制治疗最初的6-12个月内，骨密度将快速提升，这与骨重建速率降低有关。而治疗1年之后，骨密度增加速度由于二次矿化的发生而逐步变慢，直至反应停止。双膦酸盐治疗3-5年后，骨量和骨密度将不会有明显增加；相反，进行地舒单抗治疗10年后，仍可持续观察到骨密度的增加[35-36]。

应用双膦酸盐、地舒单抗等强骨重建抑制剂对于骨密度的增加效果与钙剂、选择性雌激素受体调节剂等弱骨重建抑制剂在3-10年的治疗期内并没有显著差异。但有研究表明，联合应用双膦酸盐和活性维生素D对于骨质疏松具有协同治疗作用。维生素D具有调节钙磷水平，并有促进甲状旁腺素分泌的功能。KINOSHITA等[37]对192例绝经后骨质疏松患者联用双膦酸盐及活性维生素D，治疗2年后发现，患者腰椎骨密度增加5.4%，同时血清钙水平也显著升高。另有研究表明，联合应用双膦酸盐及活性维生素D加速骨质疏松骨折的愈合时间，而单独使用活性维生素D则无明显疗效[38]。

在使用双膦酸盐、地舒单抗进行治疗初始的6-12个月即有大量骨多细胞单位生成，但使用弱骨重建抑制剂在初始的6-12个月则仅有几个百分点的骨密度上升。使用弱破骨抑制药物进行长期治疗后(超过12个月)，骨重建速率稳定在70%-80%，20%-30%的骨空洞将被不完全充填而约相同数量的骨多细胞单位则会吸收骨质构成新的骨孔洞，使得净骨密度下降。而使用强破骨抑制药物则会使骨密度的改变相对难以检测，因为矿物含量上升将掩盖骨量下降的事实。此时，骨基质仍会被新生骨所替代。持续的骨重建失衡则会使总的骨基质下降并造成骨微结构的破坏[25，39]。

破骨抑制药物在抑制骨多细胞单位作用的同时，也减少了骨多细胞单位吸收的骨量，使得新生的骨单位体积更小。因此，在骨量缓慢下降的同时也可观察到骨单位的减少和骨间质成分的增多。另外，骨单元及骨间质的基质矿物密度也有所增加，其分布也更加均匀。骨单元在数量减少和体积变小的同时，其同心板层厚度也相应降低，相对的同心管直径则增大。综上，即使进行抗吸收治疗，骨质实际的抗压能力是下降的[32，40]。

2.3.2 成骨诱导性药物 成骨诱导性药物可通过正向调节骨形成-吸收平衡，使逆转期骨形成量大于吸收量，而改善骨质疏松状态，作用机制见图4。甲状旁腺素类似物和抗硬化素抗体为目前投入临床应用的成骨诱导性药物。

图4 成骨诱导性药物的作用机制图注：图A 示甲状旁腺素类似物促进成骨细胞分泌RANKL，使破骨成分表达增加并反向激活成骨细胞发挥骨形成作用；B 示抗硬化素抗体竞争性抑制硬化素，去除硬化素对WNT 通路抑制作用，发挥成骨诱导作用

(1)甲状旁腺素类似物：骨合成代谢是骨组织形成中的必要过程。特立帕肽和阿巴洛肽是目前已经投入临床使用的抗骨质疏松成骨诱导药物，主要用于改善严重的绝经后骨质疏松状态。特立帕肽是甲状旁腺素的前34位氨基酸组成多肽结构，而构成阿巴洛肽的34个氨基酸分子中有21个与甲状旁腺素相关蛋白一致。甲状旁腺素和甲状旁腺素相关蛋白共用一个G蛋白偶联受体以激活靶细胞[41]。特立帕肽和阿巴洛肽的用法为每日进行皮下注射，使得血液循环中药物甲状旁腺素1受体血药浓度峰值在用药后3 h回到基线，以达到成骨诱导的治疗效果[42-43]。特立帕肽的作用效果与激活甲状旁腺素受体和促进骨形成过程相关。特立帕肽可以通过促进骨膜成骨以及激活骨表面成骨细胞发挥成骨作用。特立帕肽诱导的重建相关骨形成与刺激骨多细胞单位相关[44]。在骨重建早期，特立帕肽促进骨细胞和成骨前体细胞分泌核因子κB受体活化因子配体，并在后期促进破骨细胞形成和骨吸收过程。随后，被吸收的骨基质释放的细胞因子会进一步激活骨多细胞单位发挥促进骨形成作用。特立帕肽可促进成骨细胞分化形成成熟骨细胞，并抑制成骨细胞坏死以保持骨基质的持续形成[45]。

文章来源：《力学季刊》 网址: http://www.lxjkzz.cn/qikandaodu/2021/0208/335.html