骨重建失衡导致骨质疏松发生的作用机制及其药(10)

BACKGROUND:Currently,bone remodeling imbalance is considered as a core reason leading to effective early intervention is performed to regulate bone remodeling imbalance at initial stage that can reverse osteoporosis and improve prognosis to some and anabolic agents are two types of anti-osteoporosis drugs addressing bone remodeling ,investigating the mechanism of bone remodeling imbalance is essential to guide medical treatment in addition,clinical application and therapeutic effect between antiresorptive and anabolic agents urgently need to be systematically summarized and may serve as a guide for clinical medication.

OBJECTIVE:To review mechanism of bone remodeling imbalance in osteoporosis,summarize action mechanism of antiresorptive and anabolic agents in regulating bone remodeling imbalance,and compare their clinical effects so as to give clinical medical guidance.

METHODS:Related articles were searched in PubMed databases,Web of Science and CNKI from inception to February 2020.The key words were “osteoporosis,bone remodeling,antiresorptive,anabolic,bisphosphonate,RANKL inhibitor,PTH analogue,anti-sclerostin antibody” in English and ,144 articles were searched,and according to the inclusion and exclusion criteria,84 eligible articles were included in final analysis.

RESULTS AND CONCLUSION:(1) Bone remodeling is activated by bone and irreversible deficits are two bone reforming types followed by remodeling.(2) The reversible one goes through bone resorption,bone refilling and secondary mineralization process for 3 months and new forming bone exhibits high mechanical strength.(3) The irreversible deficit occurred after bone remodeling imbalance that bone forming rate is much lower than resorption there is certain amount of new forming bone generated in breaking area but the bone quality is unsatisfied,which tends to break again.(4) Bisphosphonates and RANKL inhibitors belong to antiresorptive agents,and are capable to reduce bone resorption,but bone forming mass is also decreased accordingly.(5) In addition,anabolic agents including PTH analogues and anti-sclerostin antibodies are benefit for reconstructing damaged bone structure,especially haversian canal,and significantly promote bone quality and mechanical property as well.

0 引言 Introduction随着人群寿命的不断增加，骨质疏松的发病率、致死率和治疗花费也逐年提升[1]。年龄和性别为导致骨质疏松发生的最明确直观因素，年龄超过50岁或女性绝经期后，由于骨重塑异常，导致了骨量锐减、矿化异常及微观下骨结构的破坏，致使外界微小的受力损伤、甚至无外伤发生也可导致骨折[2-3]。为从根源解决这一问题，需在骨折发生前即对骨质疏松开展防治工作，故理解骨质疏松的发生机制至关重要。骨重建失衡学说是目前被广泛接受的骨质疏松发病理论[4]，其认为骨质疏松时骨形成-吸收平衡被打破，骨吸收大于骨形成，而导致骨质吸收及强度下降。而破骨抑制类和成骨诱导类药物则是据此机制进行的正反两条药物干预途径[5-6]。在以往骨质疏松治疗相关综述中，通常只单纯地列举药物的治疗作用及效果对比，而极少按治疗药物作用机制进行分类。而在目前临床治疗中，对于骨质疏松发生机制和针对其用药策略通常是被忽视的。此文的目的旨在对骨重建失衡的发病机制和破骨抑制、成骨诱导性药物对骨质疏松治疗的作用机制及优缺点进行总结，希望对骨质疏松性骨折的二级预防进行有效临床指导。1 资料和方法 Data and 资料来源 检索PubMed、Web of Science、中国知网数据库，英文检索词为“osteoporosis，bone remodeling，antiresorptive，anabolic，bisphosphonate，RANKL inhibitor，PTH analogue，anti-sclerostin antibody”；中文检索词为“骨质疏松，骨重建，破骨抑制，成骨诱导，双膦酸盐，RANKL抑制剂，甲状旁腺素类似物，抗硬化素抗体”。检索建库至2020年2月发表的相关文献 资料筛选纳入标准：①骨质疏松机制及药物治疗原创性文章；②与此文主题相关程度高的文章；③具有时效性、权威性的综述文章。排除标准：①研究目的与课题无关的文章；②质量低，证据等级不够的文章；③非时效性文章 资料提取 首先根据检索策略初检共得到144篇文章。阅读所有检索文献，并根据筛选标准进行纳入与排除，得到符合标准的论文共计84篇，其中英文文献74篇，中文文献10篇。文献检索流程见图1。图1 文献检索流程图2 结果 骨形成-吸收平衡 在骨组织构建过程中，骨质的形成和吸收是相伴发生的。骨质形成主要发生在骨膜处，骨膜内表面下附着有大量成骨细胞，持续分泌胶原等有机基质成分，起到形成新生骨质的作用。而骨吸收过程则由位于骨表面的破骨细胞完成，长骨髓腔即由皮质骨内表面的破骨细胞在发育过程中持续发挥骨吸收作用形成的[7]。同时，长骨外表面的骨吸收过程促使了干骺端与骨干的融合，在长骨发育终末期骨化骺板，使长骨形成一体。除发育因素外，骨构建也使骨质得到强化，进而起到负重、抗压、承载肢体运动等功能[8]。骨多细胞单位是进行骨形成-吸收的微观功能单位，其是由成骨细胞和破骨细胞组成的功能性细胞团簇，负责吸收损伤老化的骨质，并形成新生骨质填充吸收形成的孔洞[9]。骨重建的过程是以骨多细胞单位为基本单位进行的，其诱导形成的骨质吸收和重建发生在骨的表面，哈弗氏管内皮质表面、髓腔内表面和骨小梁表面均为骨重建的发生位置[10-11]。青壮年人的骨形成基本处于平衡状态：吸收的骨量和新生的骨量基本一致，使得即使有少量的骨质丢失，骨重建也可快速修补缺失骨质，使得骨量始终维持良好的状态。而老年人的骨构建过程处于失衡状态，骨吸收显著高于骨形成，进而导致骨质疏松，使骨折的风险明显增加[12-13] 骨重建失衡下的骨质缺失 当骨吸收量大于骨形成量时即发生骨质缺失，骨质流失达一定程度后则发展为骨质疏松。骨重建过程包括破骨细胞动员期、成骨细胞作用期和骨修复终末期3期，骨重建过程根据预后分为可逆性缺损(骨重建平衡)和不可逆性缺损(骨重建失衡)，见图2。图2 骨重建机制图注：骨重建过程包括破骨细胞动员期、成骨细胞作用期和骨修复终末期。骨重建过程根据预后分为可逆性缺损(正常)和不可逆性缺损(失衡)2.2.1 可逆性骨质缺失 骨质被吸收后，由新生的类骨质替代被吸收后的孔洞位置，并进行两次矿化以形成成熟骨质。但类骨质的初次和二次矿化过程并非连续的：骨质吸收历时约3周；随后的逆转期为成骨细胞前体的分化增殖过程，持续1-3周；而形成最终的成熟骨约需3个月。骨形成过程中，类骨质的初次矿化在数天内即完成，而二级矿化过程则需要数月[14-15]。二次矿化进一步沉积增大前期形成的羟基磷灰石晶体，并逐步排出骨质内水分，赋予骨质更佳的抗压性能，使其具有横向抗张的性能[16-17]。骨形成过程中存在生理性延迟过程，这种延迟常出现在逆转期和类骨质的初次矿化期间，并造成随后二次矿化期间基质及矿化物含量大局灶性缺失[18]。但这种局灶性缺失是暂时的、完全可逆的，因此不会产生永久性的骨质微观结构破坏[4]。健康成人体内每年约有10%的骨质更新，骨多细胞单位持续发挥作用进行骨重建，故而骨基质中的可逆性缺损均为暂时性的。但也有一些由骨多细胞单位在发育期间造成的生理性吸收性缺损则为永久性的，如长骨髓腔的构成等[19]。另外，骨多细胞单位在骨形成早期吸收形成的缺损中含有类骨质成分，其也可进行初次及二次矿化过程。最后，这些可逆性骨质缺失形成3个月后即被类骨质完全填充并进行矿化。骨重建速度越快，骨多细胞单位在各期的活动数量越多、造成的可逆性骨缺损体积也越大。在历时3个月的骨多细胞单位作用引起骨吸收和基质沉积过程及12-24个月的二次矿化后，可逆性骨缺损可被为完全矿化可的骨质填充。皮质骨和松质骨中的骨单位均在完全矿化之前即完成了完全重建[20]。骨重建中的二次矿化时间则明显慢于类骨质的缺损填充时间，其原因可能由于体内的抗吸收成分使得矿化作用加强、骨密度升高，这些因素阻碍了骨重建过程，使新生骨中的基质总量没有明显增加[21]。而这种骨密度的上升并不意味着骨强度升高，反而过度的矿化可能导致骨质脆性增加，提升骨折风险[22] 不可逆性骨质缺损 不可逆性骨缺损不同于上述的暂时性骨基质和矿化物的缺失。不可逆性骨缺损常发生于中年人(年龄约45-50岁)，由于骨重建不平衡，骨多细胞单位的骨吸收量大于生成量，进而导致不可逆性缺损的发生。骨多细胞单位成骨破骨失衡是不可逆骨缺损、微结构破坏和骨脆性增加的生理学和形态学基础，且为一种恶性的正反馈加重的病理过程[23]。已发生骨缺损位置持续动员骨多细胞单位活动，但重建失衡使得吸收的骨量大于新生骨量，进一步加重骨缺损，造成骨缺损的恶性循环。骨皮质内表面的不平衡重塑则会导致皮质疏松、骨小梁变薄、缺失及小梁之间的连接断开[24] 骨重建失衡后的骨质微观结构 绝经早期，骨重建速度加快导致骨密度的急剧下降和骨微观结构破坏。在此过程中，哈弗氏管表面、髓腔内表面和松质骨表面的骨多细胞单位数量增多且处于吸收期。在绝经早期造成骨基质及矿化物丢失的原因主要有3点：第一，逆转期骨缺损的修复填充迟滞，这也是造成此期骨质丢失的最主要因素；第二，为不可逆性骨缺失时，骨多细胞单位不能完全回填缺损孔洞，并造成永久性骨质破坏；第三，绝经期体内雌激素缺乏，延长了破骨细胞的存活时间，并增加了对骨的破坏作用时长，加重了骨重建过程的不平衡和微观结构破坏[25]。骨重建失衡并非是造成骨量缺失及骨质微观结构破坏的唯一原因。破骨细胞吸收造成的骨中微孔洞大小决定了重建后新生骨单元的直径。骨单元具有黏合线结构，可决定每个骨单元及其后续新生骨的生长范围。骨单元由异向的同心圆胶原纤维板层围成，板层中心具有可流动液体的空心管道结构，使骨具有更好的力学承载能力[26]。在年龄增长导致的骨质疏松骨质中，新生的骨单元面积更小，且倾向于聚集一处，同时生成的胶原板层通常矿化不佳且板层之间的孔隙更大，这种体积小、矿化不佳、孔隙率大的骨单元在一定程度上阻止了骨中微裂缝的进展扩大。但另一方面，骨单元体积减小反而促进了骨重建过程，并增加了破骨细胞存活时间，激活的破骨细胞发挥骨吸收作用造成了更大的骨中空洞形成。而成骨细胞存活时间则相应缩短，使得骨形成过程受限，骨质的孔隙率增加，新生骨的力学性能相应下降[27-28] 骨重建失衡的药物治疗策略 调节骨重建失衡的药物治疗策略有二，分为反向抑制破骨和正向诱导成骨两条途径，即减少吸收骨量和增加新生骨量。此章节即对此两种药物作用机制和治疗效果进行总结对比，总结情况见表1。表1 骨重建失衡药物治疗策略药物 属性 药物 种类 药物名称 骨重建调节机制 药物作用位置 破骨抑 制药物 主要作用于皮骨质表面，对皮质骨内部作用和松质骨较弱 RANKL 抑制剂 双膦 酸盐 阿仑膦酸钠 特异性结合骨质中羟基磷灰石成分，促进骨保护素表达，抑制破骨细胞活性 地舒单抗 抑制破骨细胞RANKL膜蛋白活性，减慢骨质破坏速率 作用于皮质骨和松质骨表面 成骨诱 导药物 甲状旁腺素类似物 特立帕肽 促进成骨细胞和成骨前体细胞分泌RANKL，使破骨成分表达增加并反向激活成骨细胞发挥骨形成作用 阿巴洛肽 作用于骨膜及骨表面发挥成骨作用 抗硬化素抗体 Romosozumab 竞争性抑制硬化素表达，去除硬化素对WNT通路抑制作用，发挥成骨诱导作用 作用于骨表面，使新生骨在骨表面沉积2.3.1 破骨抑制性药物 通过了解可逆性和不可逆性骨质缺失的病理过程可明确破骨抑制药物的治疗指征。双膦酸盐类药物、RANKL抑制性抗体等均属于破骨抑制药物，这类药物的作用机制为减慢骨重建速率以减少逆转期骨吸收量,作用机制见图3。骨量更新速率在进行抗吸收治疗后也相应减慢，这样减少了骨质中大吸收孔洞生成的机会，由此未完全矿化期中由类骨质填充的孔洞也相应减少了[29-30]。图3 破骨抑制性药物的作用机制图注：图A 示双膦酸盐与羟基磷灰石结合，促进骨保护素表达，抑制破骨细胞作用；B 示RANKL 抑制剂竞争性抑制RANK，降低破骨细胞膜表面RANKL 活性，降低破骨细胞蚀骨破骨抑制药物的主要作用为通过抑制骨重建过程而减少骨吸收效果。接受破骨抑制治疗后，骨质微观结构可得到一定改善并降低了骨折发生风险。进行破骨抑制治疗后，首先骨皮质内和骨小梁表面的吸收孔洞数量减少、骨破坏速率降低；其次，由于吸收孔洞减少，骨应力集中问题得到解决；第三，及时的破骨抑制治疗可使得一部分刚被吸收的孔洞获得骨质回填；第四，破骨抑制治疗加速了新生骨基质的矿化速度，使新生骨获得更好的抗压强度。骨重建过程移除了老化的骨质，并替换为新生的、未完全矿化的骨质，而后续的充分矿化过程确保了重建骨质的强度[29，31]。破骨抑制药物如双膦酸盐等，只能通过减少骨多细胞单位数量而减慢骨重建速度，但并不能完全阻止骨质破坏的进行。破骨抑制治疗下剩余的骨多细胞单位仍可发挥骨重建作用，对骨质造成持续性破坏。双膦酸盐药物在作用于骨时，仅与骨质表面紧密结合而并不与深部骨质进行作用，且皮质骨中的药物浓度明显低于松质骨。因此，即使给予了双膦酸盐药物治疗，在药物未发挥作用的深层皮质骨中骨重建失衡仍然存在。由于少量的破骨细胞在皮质内和皮质下发挥骨质吸收作用，使得皮质骨量减低、皮质骨中孔隙率增加和皮质骨厚度变薄[32-33]。由于重建抑制，接受破骨抑制治疗后骨组织中不再进行骨重建，而开始了缓慢的二次矿化过程。因此，双膦酸盐药物的实际治理效果可能是提高骨质的矿化程度而减少了总体骨量，因此提高了骨质的脆性并增高了骨折的风险。地舒单抗作为RANKL抑制药物，在摄入后可广泛分布于皮质骨和松质骨中，且对比双膦酸盐对骨多细胞单位的抑制效果更强。地舒单抗同样会增加骨质的矿化程度，但与双膦酸盐治疗相比，地舒单抗对骨重建的激活作用较弱，不会造成显著的骨量减少[34]。在进行破骨抑制治疗最初的6-12个月内，骨密度将快速提升，这与骨重建速率降低有关。而治疗1年之后，骨密度增加速度由于二次矿化的发生而逐步变慢，直至反应停止。双膦酸盐治疗3-5年后，骨量和骨密度将不会有明显增加；相反，进行地舒单抗治疗10年后，仍可持续观察到骨密度的增加[35-36]。应用双膦酸盐、地舒单抗等强骨重建抑制剂对于骨密度的增加效果与钙剂、选择性雌激素受体调节剂等弱骨重建抑制剂在3-10年的治疗期内并没有显著差异。但有研究表明，联合应用双膦酸盐和活性维生素D对于骨质疏松具有协同治疗作用。维生素D具有调节钙磷水平，并有促进甲状旁腺素分泌的功能。KINOSHITA等[37]对192例绝经后骨质疏松患者联用双膦酸盐及活性维生素D，治疗2年后发现，患者腰椎骨密度增加5.4%，同时血清钙水平也显著升高。另有研究表明，联合应用双膦酸盐及活性维生素D加速骨质疏松骨折的愈合时间，而单独使用活性维生素D则无明显疗效[38]。在使用双膦酸盐、地舒单抗进行治疗初始的6-12个月即有大量骨多细胞单位生成，但使用弱骨重建抑制剂在初始的6-12个月则仅有几个百分点的骨密度上升。使用弱破骨抑制药物进行长期治疗后(超过12个月)，骨重建速率稳定在70%-80%，20%-30%的骨空洞将被不完全充填而约相同数量的骨多细胞单位则会吸收骨质构成新的骨孔洞，使得净骨密度下降。而使用强破骨抑制药物则会使骨密度的改变相对难以检测，因为矿物含量上升将掩盖骨量下降的事实。此时，骨基质仍会被新生骨所替代。持续的骨重建失衡则会使总的骨基质下降并造成骨微结构的破坏[25，39]。破骨抑制药物在抑制骨多细胞单位作用的同时，也减少了骨多细胞单位吸收的骨量，使得新生的骨单位体积更小。因此，在骨量缓慢下降的同时也可观察到骨单位的减少和骨间质成分的增多。另外，骨单元及骨间质的基质矿物密度也有所增加，其分布也更加均匀。骨单元在数量减少和体积变小的同时，其同心板层厚度也相应降低，相对的同心管直径则增大。综上，即使进行抗吸收治疗，骨质实际的抗压能力是下降的[32，40] 成骨诱导性药物 成骨诱导性药物可通过正向调节骨形成-吸收平衡，使逆转期骨形成量大于吸收量，而改善骨质疏松状态，作用机制见图4。甲状旁腺素类似物和抗硬化素抗体为目前投入临床应用的成骨诱导性药物。图4 成骨诱导性药物的作用机制图注：图A 示甲状旁腺素类似物促进成骨细胞分泌RANKL，使破骨成分表达增加并反向激活成骨细胞发挥骨形成作用；B 示抗硬化素抗体竞争性抑制硬化素，去除硬化素对WNT 通路抑制作用，发挥成骨诱导作用(1)甲状旁腺素类似物：骨合成代谢是骨组织形成中的必要过程。特立帕肽和阿巴洛肽是目前已经投入临床使用的抗骨质疏松成骨诱导药物，主要用于改善严重的绝经后骨质疏松状态。特立帕肽是甲状旁腺素的前34位氨基酸组成多肽结构，而构成阿巴洛肽的34个氨基酸分子中有21个与甲状旁腺素相关蛋白一致。甲状旁腺素和甲状旁腺素相关蛋白共用一个G蛋白偶联受体以激活靶细胞[41]。特立帕肽和阿巴洛肽的用法为每日进行皮下注射，使得血液循环中药物甲状旁腺素1受体血药浓度峰值在用药后3 h回到基线，以达到成骨诱导的治疗效果[42-43]。特立帕肽的作用效果与激活甲状旁腺素受体和促进骨形成过程相关。特立帕肽可以通过促进骨膜成骨以及激活骨表面成骨细胞发挥成骨作用。特立帕肽诱导的重建相关骨形成与刺激骨多细胞单位相关[44]。在骨重建早期，特立帕肽促进骨细胞和成骨前体细胞分泌核因子κB受体活化因子配体，并在后期促进破骨细胞形成和骨吸收过程。随后，被吸收的骨基质释放的细胞因子会进一步激活骨多细胞单位发挥促进骨形成作用。特立帕肽可促进成骨细胞分化形成成熟骨细胞，并抑制成骨细胞坏死以保持骨基质的持续形成[45]。特立帕肽刺激骨多细胞单位的生成，引起骨皮质和骨小梁上吸收孔洞增多。当孔洞数量增加到一定程度后会在皮质和髓腔连接位置形成交联互通的多孔孔道，然而这些孔道的增多并不会影响骨质的力学性能[46]。相反，孔洞的形成为新生骨单元腾出生长空间，新生骨单元的体积也会相应增大，而这与抗吸收治疗对新生骨单元的效果是相反的。应用特立帕肽后，骨单元体积和数量将明显增加而骨间质体积则会相应减少，这种改变利于骨质力学性能的优化，因为骨质微损伤常在骨间质处发生并传播，而骨单元的黏合线和中央管的存在则会削减骨破坏的传播过程[47-48]。在数项临床随机双盲实验中，特立帕肽治疗后可使椎体骨折发生率下降60%-70%，使非椎体骨折风险下降50%[49-50]。而特立帕肽对于髋部骨折的预防效果目前仍缺乏有力的临床研究证据。停止特立帕肽治疗后会造成骨质流失情况，因此在停止特立帕肽治疗后应适时开始破骨抑制治疗以防止此情况发生。而至于这种停药后骨质流失的机制目前尚不清楚[51-52]。阿巴洛肽属于甲状旁腺素相关蛋白类似物，具有和甲状旁腺素等效的生理作用，可用于骨质疏松疾病的治疗[53]。药理学和遗传学研究表明阿巴洛肽可以通过促进成骨细胞前体细胞分化并抑制成熟成骨细胞凋亡以发挥骨形成的功能[54-56]。在体外研究中，阿巴洛肽与特立帕肽对甲状旁腺素受体1的激活效果相当，目前有少量的临床研究和动物实验对这二者的效果防治骨质疏松疗效进行对比[42，57]。在一项临床研究中，MILLER等[58]对比了每日摄入80 μg阿巴洛肽和20 μg特立帕肽对于绝经期后妇女骨质疏松的治疗效果，结果表明使用阿巴洛肽可以更有效减少骨折发生风险。但在治疗开始的最初几周内，特立帕肽治疗组和安慰剂组治疗后发生骨折的概率为阿巴洛肽组的2倍，考虑这些骨折可能与有无药物干预无关。而当给药6-12个月和12-18个月期间，阿巴洛肽组中骨折数量亦明显低于特立帕肽治疗组和安慰剂组，这说明阿巴洛肽具有更好的早期预防骨质疏松性骨折的效果。阿巴洛肽对高龄卵巢切除母鼠的骨吸收抑制效果明显优于特立帕肽。在另一项剂量-反应研究中，对卵巢切除的食蟹猴使用阿巴帕拉肽治疗16个月后，新生骨量和骨强度均有增加，但骨吸收并没有明显改变。但此研究中并不涉及特立帕肽，缺乏2种药物的疗效对比[59]。作为成骨诱导药物，特立帕肽、阿巴洛肽等甲状旁腺素类似物单用使用治疗骨质疏松时，会明显增加骨代谢速率，而当代谢速率过快则会导致骨质，特别是皮质骨中的吸收孔洞增加，引起骨强度的一过性降低[60-61]。而降钙素则对早期破骨作用具有急性抑制作用，WASHIMI等[62]发现联用甲状旁腺素类似物和降钙素可以有效增加去卵巢大鼠股骨厚度骨小梁厚度和骨质强度，抑制了单用甲状旁腺素类似物造成的一过性骨缺失。(2)抗硬化素抗体：目前研究发现，WNT经典信号通路与骨形成具有紧密关联：WNT通路激活后导致糖原核酶激酶3β失活，使β-连环蛋白在胞浆中蓄积，并转移至细胞核内促进成骨相关基因转录，诱导新骨生成。硬化素由骨细胞分泌，可通过抑制WNT通路起到抑制骨形成的作用[63]。硬化素基因敲除小鼠的骨量明显增加，而硬化素过表达的小鼠则发展为骨质疏松症[64]。就此，可考虑通过减少硬化素表达或抑制其作用效果以激活WNT通路，起到改善骨质疏松的疗效。抗硬化素抗体进行治疗时有数个靶点可进行作用：抑制糖原核酶激酶3β、抑制Frizzled相关蛋白等胞外抑制剂、抑制DKK1的失活等[65-66]。在早期研究中，对去卵巢大鼠进行抗硬化素抗体单次注射后，即可刺激骨密度增加，并促进骨量生成。而在一项猕猴实验中发现，抗硬化素抗体治疗后，可显著增加骨质内表面的新骨生成量，并一定程度减少骨表面发生的骨吸收[67]。Romosozumab是一种已经通过FDA批准上市的抗硬化素单克隆抗体类药物，获批适应证为骨折高危老年男性及绝经后骨质疏松症。Ⅰ期研究中发现Romosozumab可有效增加骨形成标志物Ⅰ型原胶原氨基端肽表达，而降低骨吸收标志物Ⅰ型胶原羧基端肽浓度[68]。在历时12个月的预临床试验Ⅱ期研究中，410例绝经后骨质疏松患者骨密度得到明显快速的提升[69]。Ⅲ期临床试验对7 180 例绝经后骨质疏松患者进行Romosozumab治疗，发现其可有效降低椎体骨折发生风险(73%)和非椎体骨折发生风险(24%)[70]。3 讨论 Discussion随着社会老龄化加重，骨折的发病率日渐增加，带来了巨大的社会和经济负担，而如何选择合适的骨质疏松防治方法、及各种治疗方式的治疗效果及预后评估亦是重大挑战。骨重建失衡被认为是导致骨质疏松的核心机制，即骨形成-吸收平衡被打破，吸收骨量大于形成骨量，使得骨量减少。在实际临床工作中，由于骨吸收和平衡发生的时期和位置是不一致的，通常会造成对于骨质疏松的错误诊断。ANDREASEN等[71]发现绝经期骨重建过程中新生的骨单元通常围绕中心管重叠生长，且常伴随不规则的孔洞形成。这些孔洞的存在可能会导致应力集中，使骨单位损坏[72-73]。此外，骨重建失衡导致的骨质微结构破坏与骨密度数值可能不成比例。例如皮质骨孔隙率升高及松质骨密度下降后，骨的抗扭强度急剧下降，但这与损失的骨量与骨密度改变严重不符。骨质强度与骨量不相符的现象使得患者对于自身骨质疏松情况的错误判断，并增加了发生骨折的危险[74]。妇女绝经期后的骨量相对较高，骨密度虽然可能低于平均值，但从诊断角度判断也不属于骨质疏松范畴，使得抗骨质疏松治疗没有及时开展。但这些人群存在较高的骨折风险，有60%-70%的女性骨质疏松骨折患者仅表现有骨密度轻微降低、甚至骨密度正常，但病理检查提示骨质已存在明显的微结构破坏[75-76]。骨重建基本作用单位骨多细胞单位发挥破骨作用时，根据预后情况可分为可逆性和不可逆性两种骨质缺失类型。根据发生机制区分这2种骨缺损类型能增进对年龄相关及绝经期后骨质疏松病理改变的了解。此外，了解可逆及不可逆性骨缺损的发生机制可帮助制定抗骨质疏松药物治疗方案。破骨抑制药物可减少可逆性骨缺损的基质和矿物流失；而成骨诱导药物则可以促进骨重建中的新骨形成过程，故可以对不可逆性骨缺损进行有效治疗。抗代谢药物亦可以促进骨形成过程中的内外骨表面的新骨质沉积，进一步加强骨质。调节骨重建失衡的药物治疗策略包括破骨抑制和成骨诱导两条途径。破骨抑制疗法可降低骨重建过程中的骨吸收速率，但对骨质微结构的破坏没有逆转作用。在进行破骨抑制治疗早期，骨密度将会明显增加，但这并不代表着骨量的增加，换言之，这种情况下的骨密度提升并不属于骨合成代谢的结果。成骨诱导药物可以在骨膜及骨内膜表面新生骨质，而破骨抑制药物的功能为减慢骨质在皮质骨和松质骨内的更新移除速率。因此，经破骨抑制药物治疗后发现的皮质骨及松质骨骨量改善可能是由于是测量时人为误差导致：骨质中增多的矿物含量可能导致骨密度测量仪发出的光子发生吸收或者偏转而导致测量误差。骨重建抑制期间的二次矿化增加了光子衰减效应，使得测出的骨量比实际骨量更多[77-78]。双膦酸盐、地舒单抗仅能减缓骨质破坏进展速度，但并不能降低骨质疏松性骨折的发生率。当骨质微结构破坏到一定程度后，即使抑制骨重建过程，也无法进一步增加改善骨质、有效增家骨质力学强度[79]。而成骨诱导治疗则正向促进骨质生成，成骨诱导治疗可使新生的、未完全矿化的骨质与周围骨单元的异质性增加，这也与抗吸收治疗效果相反。年龄增加及应用抗吸收药物造成的重建抑制亦可促进胶原的糖基化产物增加[80]。这些物质可与骨钙素、骨桥蛋白等非胶原蛋白质进行相互作用，以保护骨过度负荷时脆性较高的羟基磷灰石晶体的完整性。在负重时，这些蛋白将由卷曲性质变为伸直形态，并吸收一部分压力，提供更好的抗压强度[81]。甲状旁腺素类似物和抗硬化素抗体为目前投入临床应用的成骨诱导性骨质疏松药物，大量的临床实验验证其具有可靠的骨质疏松治疗效果。使用特立帕肽后，可使得骨质疏松孔洞得到部分充填，并在一定程度上纠正骨重建失衡状态，但骨质的完全重建还需要在填充骨质孔洞外形成新生骨质[82-83]。而抗硬化素抗体的作用机制主要是通过调节骨重建实现的，可刺激骨质局部进行小范围的骨重建效应，并调控骨形成过程大于骨吸收，使得多出的重塑新生骨在作用骨表面进行沉积以增加骨量。成骨诱导性药物是否能有效改善骨质微结构破坏仍需进一步探究，但已有研究表明，成骨诱导治疗对于降低骨折发生率方面比破骨抑制药物更有效[70，84]。但目前研究证据尚不足，为使成骨诱导药物成为抗骨质疏松一线临床用药仍需要进一步的研究支持。另外，当存在严重微观骨质破坏，或正在接受成骨诱导治疗期间发生骨折后，是否将成骨诱导药物作为一线治疗或与破骨抑制药物进行联合治疗仍然存疑，仍需要后续临床验证。作者贡献：所有作者参与文章的相关文献的查阅筛选、论文写作修改、图标绘制工作，通讯作者指导成文，审校论文并提出主要修改意见。经费支持：该文章接受了“吉林省青年人才托举工程()”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 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文章来源：《力学季刊》 网址: http://www.lxjkzz.cn/qikandaodu/2021/0208/335.html