骨重建失衡导致骨质疏松发生的作用机制及其药(3)

骨重建中的二次矿化时间则明显慢于类骨质的缺损填充时间，其原因可能由于体内的抗吸收成分使得矿化作用加强、骨密度升高，这些因素阻碍了骨重建过程，使新生骨中的基质总量没有明显增加[21]。而这种骨密度的上升并不意味着骨强度升高，反而过度的矿化可能导致骨质脆性增加，提升骨折风险[22]。

2.2.2 不可逆性骨质缺损 不可逆性骨缺损不同于上述的暂时性骨基质和矿化物的缺失。不可逆性骨缺损常发生于中年人(年龄约45-50岁)，由于骨重建不平衡，骨多细胞单位的骨吸收量大于生成量，进而导致不可逆性缺损的发生。骨多细胞单位成骨破骨失衡是不可逆骨缺损、微结构破坏和骨脆性增加的生理学和形态学基础，且为一种恶性的正反馈加重的病理过程[23]。已发生骨缺损位置持续动员骨多细胞单位活动，但重建失衡使得吸收的骨量大于新生骨量，进一步加重骨缺损，造成骨缺损的恶性循环。骨皮质内表面的不平衡重塑则会导致皮质疏松、骨小梁变薄、缺失及小梁之间的连接断开[24]。

2.2.3 骨重建失衡后的骨质微观结构 绝经早期，骨重建速度加快导致骨密度的急剧下降和骨微观结构破坏。在此过程中，哈弗氏管表面、髓腔内表面和松质骨表面的骨多细胞单位数量增多且处于吸收期。在绝经早期造成骨基质及矿化物丢失的原因主要有3点：第一，逆转期骨缺损的修复填充迟滞，这也是造成此期骨质丢失的最主要因素；第二，为不可逆性骨缺失时，骨多细胞单位不能完全回填缺损孔洞，并造成永久性骨质破坏；第三，绝经期体内雌激素缺乏，延长了破骨细胞的存活时间，并增加了对骨的破坏作用时长，加重了骨重建过程的不平衡和微观结构破坏[25]。

骨重建失衡并非是造成骨量缺失及骨质微观结构破坏的唯一原因。破骨细胞吸收造成的骨中微孔洞大小决定了重建后新生骨单元的直径。骨单元具有黏合线结构，可决定每个骨单元及其后续新生骨的生长范围。骨单元由异向的同心圆胶原纤维板层围成，板层中心具有可流动液体的空心管道结构，使骨具有更好的力学承载能力[26]。在年龄增长导致的骨质疏松骨质中，新生的骨单元面积更小，且倾向于聚集一处，同时生成的胶原板层通常矿化不佳且板层之间的孔隙更大，这种体积小、矿化不佳、孔隙率大的骨单元在一定程度上阻止了骨中微裂缝的进展扩大。但另一方面，骨单元体积减小反而促进了骨重建过程，并增加了破骨细胞存活时间，激活的破骨细胞发挥骨吸收作用造成了更大的骨中空洞形成。而成骨细胞存活时间则相应缩短，使得骨形成过程受限，骨质的孔隙率增加，新生骨的力学性能相应下降[27-28]。

2.3 骨重建失衡的药物治疗策略 调节骨重建失衡的药物治疗策略有二，分为反向抑制破骨和正向诱导成骨两条途径，即减少吸收骨量和增加新生骨量。此章节即对此两种药物作用机制和治疗效果进行总结对比，总结情况见表1。

表1 骨重建失衡药物治疗策略药物 属性 药物 种类 药物名称 骨重建调节机制 药物作用位置 破骨抑 制药物 主要作用于皮骨质表面，对皮质骨内部作用和松质骨较弱 RANKL 抑制剂 双膦 酸盐 阿仑膦酸钠 特异性结合骨质中羟基磷灰石成分，促进骨保护素表达，抑制破骨细胞活性 地舒单抗 抑制破骨细胞RANKL膜蛋白活性，减慢骨质破坏速率 作用于皮质骨和松质骨表面 成骨诱 导药物 甲状旁腺素类似物 特立帕肽 促进成骨细胞和成骨前体细胞分泌RANKL，使破骨成分表达增加并反向激活成骨细胞发挥骨形成作用 阿巴洛肽 作用于骨膜及骨表面发挥成骨作用 抗硬化素抗体 Romosozumab 竞争性抑制硬化素表达，去除硬化素对WNT通路抑制作用，发挥成骨诱导作用 作用于骨表面，使新生骨在骨表面沉积

2.3.1 破骨抑制性药物 通过了解可逆性和不可逆性骨质缺失的病理过程可明确破骨抑制药物的治疗指征。双膦酸盐类药物、RANKL抑制性抗体等均属于破骨抑制药物，这类药物的作用机制为减慢骨重建速率以减少逆转期骨吸收量,作用机制见图3。骨量更新速率在进行抗吸收治疗后也相应减慢，这样减少了骨质中大吸收孔洞生成的机会，由此未完全矿化期中由类骨质填充的孔洞也相应减少了[29-30]。

图3 破骨抑制性药物的作用机制图注：图A 示双膦酸盐与羟基磷灰石结合，促进骨保护素表达，抑制破骨细胞作用；B 示RANKL 抑制剂竞争性抑制RANK，降低破骨细胞膜表面RANKL 活性，降低破骨细胞蚀骨

破骨抑制药物的主要作用为通过抑制骨重建过程而减少骨吸收效果。接受破骨抑制治疗后，骨质微观结构可得到一定改善并降低了骨折发生风险。进行破骨抑制治疗后，首先骨皮质内和骨小梁表面的吸收孔洞数量减少、骨破坏速率降低；其次，由于吸收孔洞减少，骨应力集中问题得到解决；第三，及时的破骨抑制治疗可使得一部分刚被吸收的孔洞获得骨质回填；第四，破骨抑制治疗加速了新生骨基质的矿化速度，使新生骨获得更好的抗压强度。骨重建过程移除了老化的骨质，并替换为新生的、未完全矿化的骨质，而后续的充分矿化过程确保了重建骨质的强度[29，31]。

文章来源：《力学季刊》 网址: http://www.lxjkzz.cn/qikandaodu/2021/0208/335.html